B村全席 | 双抗领域的赛车手

来源：研发客

作者：程龙

在去年B村企业赴港上市潮中，康宁杰瑞的登场让“双抗”一度成为“年度热词”，村里的信达、科望、和铂、岸迈等客官也在纷纷布局。在这个创新药的新风口下，“如沐春风”的小二再度开启“学习模式”，近期便看到《研发客》采访信达在分享布局“双抗”领域的经验。“一个有价值的双特异性抗体应该比两个单抗联合更优效或者在安全性方面更有优势，否则采用双抗开展同样的项目没有意义。”信达生物制药集团新药生物与转化医学副总裁徐伟博士说。

今年3月，一篇关于肿瘤免疫治疗机制最新进展的论文发表在Science杂志子刊Science Translational Medicine上，首次阐明树突状细胞（Dendritic cells）在PD-L1抑制剂中对于临床抗肿瘤治疗的关键作用和机制。这篇论文出自信达生物制药集团的徐伟博士团队。

信达生物的在研项目IBI-318就是基于上述全新机理设计的PD-1/ PD-L1双抗。作为信达生物制药集团新药生物与转化医学副总裁的徐伟博士告诉研发客：“双抗分子必须要产生新的生物学功能，而这个新的生物学功能是联合用药不可能达到的。同时，在早期设计阶段就要考虑到未来开发和生产的便利性、控制好成本。信达也正是基于此来进行双抗的研究和开发。”

IBI-318作为全球第一个PD-1/ PD-L1双抗，正在中美两地进行临床Ⅰ期试验。“一个有价值的双特异性抗体应该比两个单抗联合更优效或者在安全性方面更有优势，否则采用双抗开展同样的项目没有意义。”徐伟博士说。目前，信达生物共有 6 个双特异性抗体药物在研，其双抗布局已初见端倪。

树突状细胞的秘密

目前，尽管PD-1/ PD-L1通路抑制剂在广谱肿瘤科里都有效果，但总体来看能够在临床上获益的病人只有10%~30%。如何通过预判具有潜在获益可能的病人的生物学特质，一直是业界关注的焦点。

PD治疗是通过重新活化T细胞的免疫力来杀死肿瘤的方法，疗效完全依赖T细胞，故而曾有人指出只有肿瘤首先表达出PD-L1蛋白的病人，用PD-1/PD-L1抑制剂才有效果。虽然这样的理论在临床中也得到了类似的印证——患者PD-L1表达越高，临床疗效越好，但一部分PD-L1阴性的病人也能在临床上获得很好的疗效，同时，PD-L1阳性的病人也只是一部分临床获益。这表明PD-1/PD-L1抑制剂存在其它未被发现的免疫机制。

徐伟博士团队的论文指出，PD-L1有两个配体，分别是PD-1和B7.1。B7.1是髓系细胞尤其是树突状细胞上一个重要的共刺激配体。树突状细胞的B7.1能够结合T细胞的CD28受体，这是T细胞获得功能活动的关键步骤。

研究显示，病人肿瘤里的树突状细胞同时表达PD-L1和B7.1，并且PD-L1的表达量比B7.1的量高出至少20倍以上。细胞表面大量的PD-L1把B7.1“埋”在细胞膜，使得B7.1失去结合T细胞上CD28的机会。当病人使用PD-L1抗体时，一部分抗体能够结合树突状细胞上的PD-L1，阻断PD-L1和B7.1的相互结合和包埋，释放出来的B7.1能够再次结合T细胞上的CD28，形成超强的免疫突触（Immune Synapse）。

IBI-318：联合PD-1和PD-L1

徐伟博士研究团队通过体外细胞实验模拟了树突状细胞在PD-L1抗体结合后诱导抗原特异性T细胞活化增殖的机理。徐伟博士特别提到，在两个关键临床试验里发现，肾癌和非小细胞肺癌病人在治疗前的肿瘤组织里，高表达树突状细胞的相关基因和临床疗效（总成活率）呈正相关性。

徐伟博士表示：“虽然我们并没有证据证明PD-L1在激活树突状细胞上的额外功能，使其在整个免疫激活通路上会优于PD-1，但是这个新的发现带给我们的思考是如果联合PD-1和PD-L1是否可以给临床带来一个更优效的协同增效。”

徐伟博士

这样的机理设计，促成了在研PD-1/ PD-L1双抗IBI-318。徐伟博士介绍了其功能上相较于同靶点单抗的优势：IBI-318可通过桥接PD-L1阳性肿瘤细胞和PD-1阳性T细胞，形成近距离的免疫突触，促使T细胞获得直接杀伤肿瘤细胞的功能；阻断树突状细胞上的PD-L1/B7.1顺式结合，释放B7.1来共刺激T细胞，促进肿瘤的抗原提呈而诱导肿瘤抗原特异性的T细胞分化和成熟。

根据最新公布的专利书（CN201880045977 .1），IBI-318采用Knob-into-hole的架构，PD-1抗体部分采用了信迪利单抗的序列；体外实验中，其激活T细胞的能力优于亲本PD-1抗体、PD-L1抗体或两者的组合。

IBI-318由信达生物与礼来共同研发。信达负责在中国的开发，2019年4月完成首例给药，今年有望在主要的医学大会上公布初步临床数据。在美国由礼来负责开发，研发代码为LY3434172，预计今年11月完成Ⅰ期临床。

双抗领域管线丰富

双特异性抗体的概念早在上世纪六十年代就已经被提出，但药企和投资机构在最近几年才对其涌现出热情。

根据研发客研究院的统计，截止到2020年4月，全球约有66个双抗在研管线处于临床试验阶段，但大部分集中在临床Ⅰ、Ⅱ期，成功的上市药物有3个。之后又由于Removab（catumaxomab）的退市，现市场上只有Blincyto 和Hemlibra两款双抗产品。在国内，有33家企业在进行双抗药物研发，18个双特异性抗体候选药物进入临床研究阶段。其中，康宁杰瑞和康方在临床进度上走得最快，多个管线已进入临床Ⅱ期。值得一提的是，2019年12月，凌腾医药在中国重新提交了catumaxomab的临床试验申请。（凌腾医药的联合创始人Horst Lindhofer博士正是catumaxomab的发明人。)

信达生物目前共有 6 个双特异性抗体药物在研，包括IBI-302（VEGF/补体）、IBI-322（CD47/PD-L1）、IBI-318（PD-1/PD-L1）、IBI-319、IBI-315（PD-1/HER2）、IBI-323。其中，IBI-318、IBI-315、IBI-322、IBI-302，从2019年4月开始，分别针对晚期恶性肿瘤患者、HER2表达阳性的晚期实体恶性肿瘤患者、实体瘤、血液肿瘤患者和眼底病，已陆续进入Ⅰ期临床研究。IBI-319（PD-1/未披露靶点）和IBI-323（PD-L1/LAG-3）即将进入临床研究阶段。

徐伟博士表示：“在双抗的适应症方面，我们的大方向是布局临床未被满足的肿瘤类型。我认为，相较于小分子靶向药领域，中国本土的企业很可能会率先在双抗领域实现first –in-class。”

多方合作应对挑战

与传统的单抗相比，双抗不仅能够增强药物的靶向性，又能利用双靶点之间的协同作用杀伤肿瘤细胞，一定程度上可以解决单抗药物中存在的响应率低、脱靶等问题。但双抗真正快速发展起来的历史较短，在生产系统、临床验证、商业化等方面积累的经验不足。

提及双抗开发的挑战，徐伟博士认为：“决定双抗最终能否成药的关键是其作用机理（MOA），当然CMC环节的把控和设计也是一大难题。双抗除了临床药效和耐受性的不确定性，是否有一个适应该双抗分子的技术平台，将对于分子的成药性、错配率、稳定性产生重要的影响。结构或平台与靶点选择的适配性，是决定双抗项目能否成功的基石。”

目前，信达生物与Adimab、礼来、岸迈生物达成了生产、开发方面的合作协议。2013年7月，信达和Adimab公司达成战略合作研发治疗性双特异性抗体。2015年10月，和礼来牵手合作开发3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物，潜在总金额约10亿美元。2018年，获得岸迈生物的FIT-Ig平台技术的全球权益。

在生产方面，信达已经按照NMPA、美国FDA和欧盟EMA的GMP标准建成高端生物药产业化基地。产业化二期生产线6条3000升的不锈钢生物反应罐已完成建设，4条15000L的生产线正在规划中，同时产业化生产线已通过合作方国际制药集团产业化生产要求的GMP审计。

在2019年，信达研究院成立。徐伟博士介绍说，研究院布局了信达生物未来5~10年的创新型产品链，注重疾病生物学基础科学和未来治疗技术研究。未来，信达研究院会发展成近250人的科学家团队，全公司研发人员超千人。

“信达生物在过去八年总体科研投入90多亿人民币，平均每年投入10多亿。”徐伟博士表示：“其实，不管是单抗、双抗、多抗，甚至是小分子药物都是我们考虑的治疗手段，而找出合适的联合用药组合来帮助患者，会是我们未来研发的重点。”

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